Cuando los virus curan: el renacer de la fagoterapia

La fagoterapia, desarrollada por Félix d'Hérelle en la década de 1920, ha tenido un destino paradójico. Tras despertar un entusiasmo considerable, fue desapareciendo progresivamente ante el auge de los antibióticos, de amplio espectro y más fáciles de usar. Hoy en día, ante el alarmante aumento de la resistencia a los antibióticos, esta terapia centenaria se impone como una alternativa terapéutica. Tristan Ferry, profesor de infectología y coordinador del centro de referencia de infecciones osteoarticulares complejas (Crioac) de los Hospices Civils de Lyon (HCL), acreditado por el Ministerio de Sanidad, nos ofrece una panorámica de los principales avances que están rediseñando el panorama de la lucha contra las infecciones bacterianas resistentes.

¿Qué es la fagoterapia?

Prof. Tristan Ferry. La fagoterapia se basa en el uso de bacteriófagos, virus naturales que atacan específicamente a las bacterias. Su clasificación se basa en criterios genéticos o morfológicos. La mayoría de los fagos «líticos» o «virulentos» pertenecen a las familias Myoviridae, caracterizadas por una cola contráctil alargada, Podoviridae, que presentan estructuras de unión podales, y Siphoviridae, dotadas de una cola larga no contráctil.

Se caracterizan por su especificidad para una especie o subespecie bacteriana determinada, que reconocen principalmente por la presencia de elementos específicos de la pared bacteriana, a menudo polisacáridos. Con ayuda de las fibras caudales, se adhieren a la pared antes de penetrar en la bacteria, donde se replican. La síntesis de enzimas especializadas, las despolimerasas, capaces de degradar la biopelícula bacteriana o, más frecuentemente, las endolisinas, que provocan la lisis bacteriana, permiten la liberación de nuevos viriones capaces de infectar nuevas bacterias.

El principio consiste en generar una infección viral, no en el paciente, sino en la bacteria que infecta al paciente, con el fin de actuar sobre la replicación bacteriana y sobre la biopelícula bacteriana, si se hubiera formado.

¿Cuáles son las ventajas con respecto a los antibióticos convencionales?

La mayor ventaja de la fagoterapia es la especificidad de su acción. Al actuar específicamente sobre la bacteria patógena, se preserva la integridad de la microbiota intestinal y otras floras comensales.

Otra ventaja teórica importante es el fenómeno de autoamplificación. A diferencia de los antibióticos, cuya concentración plasmática disminuye progresivamente tras su administración, los fagos pueden multiplicarse, en teoría, en el mismo lugar de la infección. Esta característica única confiere a la fagoterapia una farmacocinética singular, potencialmente ventajosa en determinados contextos infecciosos.

Por último, la capacidad de los fagos para degradar la biopelícula bacteriana abre perspectivas terapéuticas prometedoras, en particular para conservar implantes valiosos y evitar así numerosas intervenciones quirúrgicas con riesgo de complicaciones.

¿Y las limitaciones?

Al igual que con los antibióticos, en la naturaleza se observan fenómenos de resistencia. Esta «fagorresistencia» demuestra que la actividad de un fago sobre una bacteria no es universal, ni siquiera dentro de una misma especie. La especificidad, aunque ventajosa, se convierte entonces en una limitación. Por lo tanto, es necesario aislar la cepa bacteriana específica del paciente y enviarla al fabricante del fago, quien a su vez probará cada uno de los fagos disponibles para asegurarse de su capacidad para infectar la bacteria del paciente. Se trata de un proceso complejo, que lleva tiempo y que sigue siendo una limitación de las terapias dirigidas.

Además, el futuro farmacocinético de los fagos sigue siendo incierto. La administración de virus naturales puede inducir una respuesta inmunitaria en el paciente y, por lo tanto, la producción de anticuerpos neutralizantes dirigidos contra estos virus, lo que compromete su eficacia. Los conocimientos actuales aún no permiten determinar si estos anticuerpos son preexistentes o si su desarrollo depende de las modalidades de administración, lo que crea una variabilidad interindividual en la respuesta al tratamiento. Incluso cuando se identifican situaciones clínicas potencialmente adecuadas, aún no se han determinado las modalidades de administración óptimas (vía, dosis, frecuencia) para maximizar el efecto.

Aunque se están llevando a cabo varios ensayos, tanto para explorar el potencial terapéutico como para estudiar la viabilidad técnica, estos se enfrentan a importantes dificultades metodológicas. De hecho, las metodologías clásicas para evaluar los antibióticos no son totalmente aplicables a los ensayos terapéuticos en fagoterapia. Los ensayos terapéuticos de fase III doble ciego, que son el estándar de referencia en la evaluación terapéutica, son difíciles de llevar a cabo, sobre todo porque se trata de una terapia personalizada.

¿En qué ámbitos terapéuticos se utiliza actualmente la fagoterapia?

En Francia, la fagoterapia se utiliza con carácter compasivo, un dispositivo excepcional que permite el acceso a medicamentos que no tienen autorización de comercialización y sin los cuales no existe ninguna opción terapéutica, siempre que la relación eficacia-seguridad se considere favorable a la luz de los datos disponibles.

Concedida por la Agencia Nacional de Seguridad de Medicamentos y Productos Sanitarios (ANSM), está reservada a pacientes cuyo pronóstico vital o funcional es grave y que reciben atención multidisciplinar en centros de referencia.

Este procedimiento administrativo, específico de Francia, permite acceder de forma temprana a fagos de calidad farmacéutica (el estándar son las «buenas prácticas de fabricación» [BPF] o, en inglés, Good Manufacturing Practices [GMP]), reembolsados por la Seguridad Social.

Las principales indicaciones, que deben ser validadas de forma colegiada en una reunión de concertación multidisciplinar (RCP), se refieren a infecciones osteoarticulares complejas, en particular infecciones de prótesis articulares, pero también infecciones pulmonares crónicas recurrentes, como exacerbaciones iterativas en pacientes con patologías pulmonares crónicas con deterioro funcional respiratorio y/o adquisición de multirresistencia a los antibióticos. También puede proponerse para infecciones endovasculares refractarias, como endocarditis infecciosas o bacteriemias recurrentes.

¿En qué punto nos encontramos hoy en Francia en cuanto a su uso en la práctica clínica?

En los últimos cinco años, alrededor de 150 pacientes han sido tratados con fagoterapia en Francia. De ellos, entre 120 y 130 se han beneficiado de la experiencia del programa «PHAGEinLYON Clinic», desarrollado en los HCL, al que, desde enero de 2023, la Dirección General de Oferta Sanitaria (DGOS) ha encomendado la misión nacional de centralizar los dictámenes sobre fagoterapia en infecciones osteoarticulares complejas.

Las RCP «PHAGEinLYON clinic» permiten evaluar la pertinencia de la indicación (no todas las infecciones bacterianas son indicaciones para la fagoterapia) y proponen esquemas terapéuticos adaptados a los tipos de infecciones y a la presentación clínica del paciente.

Este enfoque personalizado incluye todo el proceso asistencial, ya sea cirugía, procedimientos de radiología intervencionista, antibioterapia o preparación farmacéutica de bacteriófagos que han demostrado ser activos sobre la cepa bacteriana del paciente. La fagoterapia es una terapia complementaria a los cuidados tradicionales, personalizada y de precisión, en pleno desarrollo.

En España la fagoterapia está en fase translacional y clínica temprana: se usa principalmente en ensayos, programas compasivos y proyectos hospitalarios, con creciente investigación sobre farmacocinética, bancos de fagos y protocolos, pero aún no existe una terapia fagal comercial estandarizada ni una implantación amplia en la práctica clínica.

¿Cuáles son las principales innovaciones que se esperan en este ámbito?

La inteligencia artificial podría desempeñar un papel importante a muy corto plazo, especialmente para predecir la eficacia lítica de los fagos sobre la cepa bacteriana del paciente.

La fagoterapia es, por naturaleza, muy personalizada. Esta especificidad, a veces limitada a determinados serotipos o subespecies bacterianas, obliga a los productores a crear amplios bancos de fagos. A modo de ejemplo, para cubrir el 90 % de las cepas de Klebsiella pneumoniae o Escherichia coli, se necesita un importante arsenal de fagos distintos. Se están desarrollando fagos modificados genéticamente con un espectro más amplio, pero están sujetos a una legislación específica (medicamentos compuestos por organismos modificados genéticamente).

La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) publicó el 16 de octubre de 2025 una directiva relativa a los aspectos cualitativos de la fagoterapia. Este documento tiene por objeto establecer un marco armonizado en materia de requisitos de calidad, fabricación y control de los productos fágicos. Entre los medicamentos sujetos a las normas de buenas prácticas de fabricación (BPF) y las preparaciones magistrales realizadas en los hospitales, reguladas por las buenas prácticas de preparación, las autoridades reguladoras avanzan a tientas, ya que se trata de un tema complejo cuando se habla de virus, pero están logrando avances significativos.

¿En conclusión?

La fagoterapia representa un enfoque prometedor para tratar infecciones bacterianas graves, en implantes o relacionadas con bacterias resistentes a los antibióticos. Su desarrollo en Francia, gracias especialmente a: la experiencia clínica del Crioac Lyon; la experiencia de nuestro centro de fagoterapia; y el programa «PHAGEinLYON Clinic»; abre perspectivas considerables para los pacientes en situación de estancamiento terapéutico y, en general, para todas las infecciones bacterianas graves. Aún quedan muchos retos por delante, especialmente en materia de regulación, producción y evaluación clínica, pero los recientes avances permiten vislumbrar un futuro prometedor.