Logran regresión completa del cáncer de páncreas con triple terapia

El adenocarcinoma ductal de páncreas (PDAC) sigue siendo uno de los tumores sólidos más letales. Con una supervivencia a 5 años que apenas supera el 5-10% en la mayoría de series, y diagnosticado en estadios avanzados en >80% de los casos, representa un desafío terapéutico enorme.La mutación activadora de KRAS (principalmente G12D, G12V y G12R) está presente en >90% de los PDAC y se considera el evento driver iniciador. Durante décadas KRAS fue considerado “intratable”, pero los inhibidores selectivos de KRAS mutado (especialmente los RAS(ON)-inhibidores como RMC-6236 / daraxonrasib) han cambiado el panorama en los últimos años, aunque la resistencia rápida limita su impacto clínico como monoterapia.Un trabajo reciente publicado en PNAS (diciembre 2025) por el grupo de Mariano Barbacid en el CNIO, financiado por la Fundación CRIS Contra el Cáncer, aporta datos preclínicos muy relevantes:Diseño del estudio y resultados principalesLos autores utilizaron modelos ortotópicos de PDAC en ratón (implantación directa en páncreas) y modelos genéticamente modificados (Kras^{G12D}; Trp53^{mut} principalmente), así como xenoinjertos derivados de pacientes (PDX).Demostraron que el bloqueo genético simultáneo de tres nodos clave de señalización KRAS-dependiente e independiente logra regresión tumoral completa y duradera:

• RAF1 (downstream inmediato de KRAS)
• EGFR (upstream y feed-back loop)
• STAT3 (vía ortogonal, frecuentemente hiperactivada por IL-6 en el microambiente tumoral)

Partiendo de estos datos genéticos, testaron la combinación farmacológica equivalente:

• RMC-6236 (inhibidor pan-KRAS mutado, RAS(ON)-selectivo)
• Afatinib (inhibidor irreversible pan-EGFR/HER2)
• SD-36 (degradador PROTAC selectivo de STAT3)

Resultados clave:

• Regresión completa de tumores ortotópicos en ratones, sin evidencia de recaída ni resistencia tumoral detectable durante >200 días tras finalizar el tratamiento.
• Desaparición no solo de las células tumorales, sino también del estroma desmoplásico característico del PDAC.
• Tolerabilidad excelente: sin toxicidad significativa observable en los animales.

Estos hallazgos contrastan con datos previos del mismo grupo (publicados en Cancer Cell hace ~5 años), donde la inhibición aislada o combinaciones parciales solo conseguían respuestas transitorias o parciales, especialmente en tumores de mayor volumen.¿Por qué funciona esta tripleta? KRAS mutado activa múltiples vías efectoras. Inhibir solo KRAS permite la activación compensatoria de:

• Vías upstream → EGFR/HER-family se reactiva por feed-back (liberación de ligandos, dimerización compensatoria).
• Vías ortogonales → STAT3 se activa por citoquinas del microambiente (IL-6/JAK) y promueve supervivencia, inflamación y resistencia.
• Vías downstream redundantes → RAF1 puede mantener señalización MEK/ERK en ausencia de KRAS activo.

Bloquear las tres dianas simultáneamente rompe estos mecanismos de escape y evita la emergencia de clones resistentes, un problema clásico en los inhibidores de KRAS.

¿Qué significa esto para la clínica?Aunque los resultados son espectaculares en ratón, el salto a humanos requiere varios pasos críticos:

• Fármacos disponibles:
  • RMC-6236 → muy avanzado; posible aprobación en indicaciones seleccionadas en 2026-2027.
  • Afatinib → aprobado en NSCLC EGFR-mutado, pero no en KRAS-mutado/PDAC (dosis y toxicidad cutánea/digestiva limitantes).
  • Inhibidores/degradadores de STAT3 → ninguno aprobado aún; varios PROTAC en fases tempranas (ej. leucemia mieloide aguda).
• Desafíos principales:
  • Optimizar perfiles farmacocinéticos/toxicidad de EGFR y STAT3 en humanos (ratones toleran dosis más altas).
  • Selección de pacientes (biomarcadores de dependencia de las tres vías).
  • Posible necesidad de inhibidores más selectivos o menos tóxicos.

Barbacid estima que los primeros ensayos clínicos de fase I con la triple combinación podrían iniciarse en 2028-2029, siempre que se resuelvan estos obstáculos regulatorios y farmacológicos.ConclusionesEste trabajo es un ejemplo excelente de cómo entender la biología molecular de la resistencia permite diseñar combinaciones racionales que superan las limitaciones de las monoterapias dirigidas.Aunque todavía estamos lejos de poder ofrecer “curación” en pacientes con PDAC metastásico, estos datos refuerzan que atacar KRAS y las vías de escape puede cambiar el pronóstico de uno de los cánceres más refractarios.Os recomiendo leer el artículo original en PNAS y seguir las actualizaciones sobre inhibidores pan-KRAS y PROTACs de STAT3. El futuro del tratamiento del cáncer de páncreas probablemente pase por combinaciones dirigidas multi-nodo + inmunoterapia + manejo del microambiente estromal.
¿Qué os parece más prometedor (o más difícil) de cara a la traslación: el inhibidor de KRAS, el de EGFR o el degradador de STAT3? ¡Dejad vuestras opiniones en comentarios!